20. 9. 2018 / Boris Cvek
O prvních dvou kapitolách knihy Rigor Mortis Richarda Harrise jsem psal do Britských listů již před několika měsíci. Nyní se k této knize vracím. Třetí kapitola se věnuje výzkumu amyotrofické laterární sklerózy (ALS) a jmenuje se „Kýbl studené vody“.
Domnívám se, že v této a následující kapitole dává Harris mnoho podnětů pro filozofické, sociologické i politické úvahy nad tím, co je pravda, co jsou fakta, co je věda jako společenský jev a co jsou elity. Problém je, že lidské poznání vždy vyžaduje zjednodušené modely, což neznamená, že nemůže být dramaticky úspěšné. Dramatická úspěšnost je ovšem dána vždy praxí, nikoli intelektuální uspokojivostí (ta je až vedlejší produkt daný zvykem). Můžeme velmi úspěšně zacházet s realitou, nikoli ji poznat (to je základní teze mé dizertace z filozofie přírodních věd).
Dramaticky úspěšné postupy nikdy ovšem nebyly plodem nějaké lidové vzpoury proti elitám, neboť „lid“ uvažuje mnohem konvenčněji a mnohem méně informovaně než elity, ale naopak geniálními nápady, které se prosazují uvnitř elit na pozadí chronických problémů, o nichž mají ponětí jen elity. To, zdá se mi, platí napříč všemi obory lidské činnosti, i v řemeslech, obchodu a technologiích.
ALS je nemoc, která se do českého veřejného povědomí dostala v souvislosti se smrtí Stanislava Grosse, ale také s celosvětovou akcí, v níž se lidé polévali ledovou vodou, aby podpořili výběr peněz na výzkum této nemoci (odtud název kapitoly), nebo s aférou kolem profesorky Evy Sykové nebo se smrtí fyzika Stephena Hawkinga, který dokázal s touto nemocí neuvěřitelně dlouho žít (z hlediska darwinismu není nic divného na tom, že někdo dokáže překonat i tu nejhorší nemoc, na tom je založen přírodní výběr).
Harris si tuto nemoc zvolil za své téma, jak říká úvodem, z toho důvodu, že její výzkum je ukázkovým, odstrašujícím příkladem selhání dnešní biomedicíny, jemuž je celá jeho kniha věnována. V roce 2014 přitom bylo na výzkum právě této nemoci v rámci akce polévání se studenou vodou vybráno přes 100 milionů dolarů. Jako ilustraci reálného stavu si Harris vybral příběh Toma Murphyho. Murphy byl v roce 2010 diagnostikován s ALS a lékaři mu otevřeně řekli, že má dva až čtyři roky života před sebou.
V květnu 2011 vstoupil do klinického testování léku dexpramixolu jako jeden ze zhruba devíti set pacientů. Tento test záhy selhal a Murphyho začalo zajímat, co je o jeho nemoci na vědecké úrovni vlastně známo, neboť zatím všechno, co vědci navrhovali, nefungovalo. V americké Cambridgi (sídlo MIT i Harvardu) nedaleko Bostonu se tím zabývá nezisková organizace ALS Therapy Development Institute (ALS TDI). Vědci z této organizace se rozhodli podívat podrobně na původní vědecké studie, které ukazovaly nadějné výsledky pro různé chemické látky na myších. Zjistili, že tyto studie byly špatně provedené, na malém počtu myší, a když se je pokusili zopakovat řádným způsobem, bylo jasné, že žádná z nadějných chemikálií ve skutečnosti nefunguje.
Používali dvě skupiny myší, každou po 32 myších. Obě skupiny představují „myší model“ ALS. První dostává nějakou chemikálii, která by měla být oním lékem, druhá nedostává nic. A pak se srovnáním obou skupin ukazuje efekt použité chemikálie na nemoc. Jeden takový test je přišel na 112 tisíc dolarů a trval 9 měsíců. Finanční náročnost těchto experimentů je podle Harrise hlavní důvod, proč je běžní vědci dělají jinak, na menším počtu myší, levněji. Paradoxní je, že velcí sponzoři biomedicínského výzkumu, např. Národní ústavy zdraví (NIH) v USA, nepodporují tento typ řádného výzkumu, zatímco utrácejí řádově vyšší částky za klinické testy, které jsou podloženy pouze takovým špatně udělaným výzkumem na zvířatech. Přitom samozřejmě nikde není záruka, že lék, který by skutečně fungoval na myším modelu ALS, zabere také u lidí.
Harris vypočítává, jaké látky prošly klinickými testy jako nadějné léky proti ALS, všechny selhaly. Např. test antibiotika myocyclinu stál 20 milionů dolarů. Tím, jak bídně byly tyto testy zdůvodněny, ačkoli velká péče byla věnována jejich provedení, byl ohromen sám šéf NIH Francis Collins. Věc se dostala i do Kongresu, kam ji přinesl senátor Richard Shelby na základě článku, který publikoval Wall Street Journal v prosinci 2011. Jeho otázka na Collinse byla jasná: jak je možné, že tak velké množství vědeckých článků v biomedicíně není možné zopakovat? Jen pár hodin po tomto slyšení Nature publikoval devastující (Harrisovo slovo) Begleyho studii, o níž jsem se už zmínil v prvním článku o Harrisově knize. Od roku 2016 pak NIH zpřísnily pravidla pro udělování grantů. Harris je ovšem k těmto změnám skeptický.
Naopak jako vzor dává ALS TDI, kde je všechno motivováno reálnými pacienty, jejichž bohatí příbuzní celý výzkum platí. Cílem ALS TDI je skutečná léčba, nikoli akademický úspěch, spojený s publikováním vědeckých článků. ALS TDI má přitom vazby na ty nejlepší laboratoře ve svém okolí (Harvard a MIT). Problém ovšem může být závislost tohoto výzkumu na myším modelu nemoci. Zavádějícím myším modelům se Harris věnuje v další kapitole své knihy, kterou výmluvně nazval „Oklamaný myšmi“.
V případě ALS, jak Harris zmiňuje, byl myší model vyvinut na základě pozorování, že u některých pacientů s ALS existuje mutace, zvaná SOD-1. Tyto myši mají tedy tutéž, ovšem uměle vytvořenou, mutaci. A skutečně vývoj jejich zdravotního stavu je stejně fatální jako v případě ALS. Nicméně pouze 2% (opravdu dvě procenta, nepřeklepl jsem se) pacientů s ALS mají tuto mutaci. Jak Harris brilantně shrnuje: tyto SOD-1 myši jsou používány, protože vědci nemají nic lepšího. Existují pokusy vyvinout i jiné modely ALS. Jeden z nich měl mutaci, která je u pacientů s ALS mnohem rozšířenější, nicméně tyto myši neměly problém dožít se normálního věku. Můj dodatek: ostatně představa, že u reálných nemocí může za hrozné následky nemoci jedna mutace, je většinou tak mimo realitu lidského těla, že to až bere dech.
Pojďme ale k další, čtvrté kapitole, Harrisovy knihy: Oklamaný myšmi. Hned první věta shrnuje celý problém: zavádějící studie na zvířatech mohou za miliardy vyhozených dolarů a slepé uličky v hledání nových léků. Odstrašující příklad je z roku 1993, kdy vědci z NIH testovali látku fialuridin proti hepatitidě B. Výsledky ze studií na myších, potkanech a dokonce opicích ukazovaly, že tato látka je bezpečná. Bohužel v klinickém testu na 15 pacientech došlo k úmrtí pěti pacientů a zemřelo by i zbylých deset, kdyby nedostali nová játra. Problém je v tom, jak to formuluje Harris, že laboratorní zvířata nejsou malí, ochlupení lidé. Vědci si toho samozřejmě byli vždycky dobře vědomi.
Opačným případem téhož je objev účinných léků snižujících hladinu cholesterolu. První látka z této skupiny při testování na potkanech selhala. Zdálo se, že to znamená konec pro mnoho let trvající výzkum. Teprve v okamžiku, kdy se ukázalo, že tato látka funguje v případě kuřat, mohlo dojít ke klinickým testům, které dopadly velmi úspěšně. Tak se zrodily léky, zvané statiny. To ovšem vůbec neznamená, že by kuřata byla lepším modelem pro lidské nemoci než myši. Prostě v tomto případě to tak bylo. Myši jsou přece jen savci jako my. Rozdíly samozřejmě nemusí být jen mezi člověkem a zvířetem, ale také mezi zvířaty, dokonce mezi myšmi a potkany – Harris cituje výzkum, který ukazuje, že shoda ve studiích, testujících nové léky, je mezi těmito hlodavci pouze 60%. Testy na zvířatech by zřejmě jako bezpečné neprošly ani látky, obsažené v kávě, ani aspirin.
Ačkoli si toho vědci jsou dobře vědomi, neberou na to velký ohled. Harris cituje vědce Thomase Hartunga z Johns Hopkins University: „Potřebujete publikovat a nemůžete napsat do publikace „Použil jsem hrozný model.“ Musíte podávat žádosti o granty a chcete uspět, tedy ukazujete pouze tu lepší stránku věci. Jste trestáni, když jste upřímní a rozebíráte i slabé stránky.“ Odhad počtu myší, použitých v biomedicíně jen v USA každý rok, je deset milionů. Důvod, proč každý používá myši? Harris odpovídá: protože každý jiný používá myši. Celý průmysl povstal na šlechtění, dovážení, chování a krmení myší. Je to samozřejmě velký byznys a pacienti, kterým to má sloužit, se ztrácejí kdesi v pozadí.
Jiný příběh je příběh Malcolma Macleoda z University of Edinburgh. Velkou část své vědecké kariéry strávil hledáním, jak zmírnit poškození mozku během mrtvice. Stovky studií na myších ukázaly mnoho nadějných léků. Tyto výzkumy byly financovány miliardami dolarů. Výsledek u lidí: žádný. Macleod nedokáže na základě testu na myších říci nic konkrétního: může to být tak, že experimentálně vyvolaná mrtvice u myši je naprosto něco jiného než mrtvice u pacienta, nebo to také může být tak, že ty experimenty nebyly udělány pořádně. Ani to nevíme. Příkladem může být experimentální lék firmy AstraZeneca NXY-059. Vědci provedli 26 experimentů, v nichž bylo použito 585 zvířat, většinou potkanů, a ukázalo se, že tato látka převážně chrání mozek zvířat před mrtvicí. Následoval test u 1700 lidí s nadějnými výsledky, které opravňovaly ještě větší test u 3300 lidí. Tento test ovšem naprosto selhal. Důvod diskrepance mezi menšími a většími klinickými testy je také velmi zajímavé a hojně diskutované téma. Harris se mu ovšem nevěnuje.
Místo toho se věnuje konkrétnímu selhání myších modelů při vývoji léků proti bolesti, které vedlo ke změně postoje farmaceutického průmyslu v této oblasti výzkumu od dříve běžného „úspěch v myších modely nám stačí, abychom začali platit klinické testy“ po současné „než začneme investovat do klinických testů, chceme evidenci, že ta látka funguje u pacientů“. Jiné selhání, kterým se Harris zabývá, je vývoj léků proti sepsi. 150 nadějných léků proti sepsi prošlo úspěšně testy na myších, u lidí však neuspěl žádný. Nakonec se ukazuje, že biologie sepse u myší a u lidí se dramaticky liší. Desítky let tohoto výzkumu byly podle všeho promarněny kvůli používání myších modelů.
Harris se poté obrací k Josephu Garnerovi ze Stanford University, který se zabývá laboratorními myšmi a který je přesvědčen, že myši mají velký potenciál pro biologický výzkum. Podle něj se ovšem dnes dělá všechno špatně. Podle jeho výzkumu se stav zvířat liší dokonce už jen podle toho, v jaké kleci se nacházejí. Některé pozice jsou mnohem více stresující než jiné. Výsledky pokusů pak mohou být tímto stavem myší ovlivněny. Garner se účastnil akce, v níž byly srovnávány výsledky téhož behaviorálního testu s geneticky identickými myšmi v šesti různých laboratořích: v Giessenu, Münsteru, Curychu, Mannheimu, Mnichovu a Utrechtu. Ukázalo se, že výsledky se dramaticky liší. Dokonce pohlaví člověka, který s myšmi zachází, může mít vliv na výsledek experimentu.
Garner tvrdí, že myši se tak bojí mužů, že pokud s nimi zachází muž, spouští se v nich analgetická reakce, tedy mechanismus, který zmírňuje vnímání bolesti. Stačí dokonce propocené mužské tričko v místnosti, kde jsou myši umístěny (zdroj: R. E. Sorge et al. Nature Methods 2014). Paradoxním zjištěním bylo, že pokud v pokusech byly použity různé myši najednou, tedy pokud testovaná skupina byla heterogenní, výsledky byly více konsistentní. Snaha používat myši co nejvíce identické byla přitom motivována právě tím, aby byly experimenty co nejvíce konsistentní. Ukazuje se opak. Garner to shrnuje krásným srovnáním: „Představte si, že jsem testoval nový lék, který má pomoci ženám s těhotenskou nevolností, a řekl bych (…) že jsem to udělal na bílých ženách ve věku 35 let, které všechny pocházejí z malého města ve Wisconsinu, mají identické chotě, identické domy, identickou stravu (…) a náhodou mají stejného dědečka.“ To by bylo samozřejmě zcela absurdní, ale přesně to se děje při experimentování na myších. Jedním z možných řešení je dělat experimenty na myších podobně jako klinické testy, tedy na mnohem více myší a v různých institucích najednou. Samozřejmě pokud je myší model zavádějící, nemůže pomoci ani to.
Harris se obrací ke Gregorymu Petskovi, profesorovi neurověd na Weill Cornell Medical College, který se věnoval výzkumu ALS nebo Alzheimerovy nemoci. Petsko je přesvědčen, že zvířecím modelům je třeba se zcela vyhnout. Podle něj nejsou modely neurologických nemocí na zvířatech špatné, to by byla ještě dobrá situace, neboť by se dalo hledat, v čem jsou špatné – podle něj jsou irelevantní, tedy nelze najít, v čem jsou špatné, jsou úplně mimo, mohou jen zavádět. Ve skutečnosti ale podle Harrise u vědců, kteří zkoumají neurologické nemoci, převažuje představa, že pokud něco nefunguje na myších, nemá cenu se tím zabývat v testech na lidech. To je podle Petska to, co mu nedává spát, ona možnost, že „bych mohl mít něco, co funguje, ale o čem nikdy nebudu schopen prokázat (BC: rozuměj na modelech nemocí, zejména myších), že to funguje.“
To je přesně ten důvod, proč jsem navrhl v Trends in Pharmacological Sciences v roce 2017, aby byly systematicky monitorovány pozitivní vedlejší účinky běžně používaných léků, neboť to, že lidé berou běžně používané léky, je de facto masově probíhající experiment přímo na lidech. Samozřejmě slabinou takového přístupu jsou nové látky, které takto zkoumat nelze. Pro Petska východisko představují tzv. pluripotentní buňky, tedy buňky z pacienta, které mohou být v laboratoři přeměny v buňky různých orgánů jeho těla. Problém je, jak zmiňuje Harris, že pokud se z těchto buněk v laboratoři stanou např. nervové buňky, tyto buňky pokračují v buněčném dělení, což je přesně to, co normální neurony – ale i jiné běžné buňky těla – typicky nedělají. Na těchto různých náhradních modelech lidských nemocí (tzv. organoidech) se v současnosti intenzivně pracuje, a to nejen v akademii, ale i v průmyslu. Harris zmiňuje podrobnosti, které nebudu zmiňovat. Můj osobní názor je hluboká skepse.
Harris uzavírá kapitolu o zavádějících myších modelech několika z mého pohledu zásadními zmínkami. V minulosti probíhal vývoj účinných léků mnohem rychleji, protože lékaři se moc nezabývali porozuměním biologických příčin nemocí, ale prostě dělali experimenty na lidech. Z dnešního pohledu to bylo brutálně neetické. Nikdo neví, co si s touto skutečností dnes počít. Další velmi důležitý aspekt je role náhody při objevu opravdu účinných léků. Ty většinou nebyly objeveny nějakým racionálním, systematickým úsilím, ale naopak otevřeností vůči náhodným pozorováním. A konečně: „je lépe předpokládat, že lék nepůsobí s přesností, většina léků jsou „zázračné brokovnice“, nikoli „zázračné kulky“ (BC: zde jde o narážku na koncept zakladatele moderní farmakoterapie Paula Ehrlicha, který si představoval účinný lék jako přesně mířenou kulku, jež zasáhne problém v nemoci a tím ji vyléčí – účinné léky jako „zázračné brokovnice“ naopak zasahují více cílů, které jsou často nezamýšlené, nepředvídané, ale právě díky tomu jsou efektivní – více k tomu Keiser et al. Nature 2009).“
Další dvě kapitoly Harrisovy knihy, jimiž se budu zabývat příště, jsou věnovány tzv. buněčným liniím a dělání závěrů z velkých vzorků. Obojí je stejně závažný problém biomedicínského výzkumu jako myší nebo obecně zvířecí modely.
Diskuse